Diese langsam wachsenden Bakterien haben TB -Forscher lange verwirrt. Es stellt sich heraus, dass die Antwort im epigenetischen Bereich liegt.
Für eine langsam wachsende Mikrobe, die sich selten vervielfacht,Mycobacterium tuberculosisDer Erreger, der Tuberkulose (TB) verursacht, hat die Forscher seit langem verwirrt darüber, wie sie in wenigen Wochen bis Monaten so schnell Resistenz gegen Antibiotika entwickelt.
Jetzt haben TB -Forscher der San Diego State University einen entscheidenden Hinweis auf das Geheimnis aufgedeckt: Die Antwort könnte eher im epigenetischen Bereich als in der genetischen Domäne liegen, in der die meisten Wissenschaftler ihre Bemühungen konzentriert haben.
Ihre Entdeckung könnte dazu beitragen, neue Diagnostika, Therapeutika und Impfstoffziele voranzutreiben.
Epigenetik ist die Untersuchung vererbbarer Veränderungen in der Genexpression, die keine entsprechende Änderung der zugrunde liegenden beinhaltenDNASequenz - Bedeutung ändert sich am Phänotyp, aber keine Änderung des Genotyps. Dies beeinflusst nur die physikalische Struktur der DNA durch einen Prozess, der als DNA -Methylierung bezeichnet wird, bei dem dem DNA -Molekül eine chemische „Kappe“ zugesetzt wird, die die Expression bestimmter Gene verhindert oder erleichtert.
Die SDSU -Forscher beschreiben das Rapid Response -Phänomen, das sie als "interzelluläre Mosaikmethylierung" entdeckt haben, ein Prozess, durch denMycobacterium tuberculosisDiversifiziert und erstellen Sie mehrere Subpopulationen mit jeweils einen eigenen Phänotyp. Während Antibiotika viele dieser mutierten Subpopulationen abtöten könnten, überleben und entwickeln zumindest einige Arzneimittelresistenz.
"Wir glauben, dass dies auch erklärt, warum diagnostische Tests bei einigen Patienten kein Behandlungsversagen voraussagen und warum einige Patienten Monate später mit der Krankheit in einem weitaus resistenten Zustand zurückkommen", sagte Faramarz Valafar, ein TB -Experte von SDSUs School of Public Health, der die Genetik und Epigenetik von Lungenerkrankungen untersucht. "Dies ist auch der Grund, warum CT -Scans der Lunge vieler„ geheilten “Patienten Läsionen mit einer möglichen bakteriellen Aktivität zeigen."
Weltweit gehört TB zu den Top 10 Todesursachen. Laut der Weltgesundheitsorganisation wurden 2018 1,5 Millionen Menschen getötet und jedes Jahr etwa 10 Millionen Menschen krank.
Das Team von Valafar sammelte von Patienten in Indien, China, den Philippinen und Südafrika sowie in Europa Hunderte von medikamentenresistenten Sorten der Bakterien durch Zusammenarbeit mit TB-Forschern weltweit.
Ihre Studie wurde in veröffentlicht inELIFEEnde Oktober. Samuel Modlin, der Projektwissenschaftler von Valafar und der Projektwissenschaftler, begann 2016 mit der Erforschung der Epigenetik für das TB-Bakterium, und der Doktorand Derek Conkle-Gutierrez trat 2018 im Labor zur Pathogenese der klinischen Arzneimittelresistenz und -dauer bei. Modlin, ein SDSU-Alumnus, und Conkle-Gutierrez nutzten Fähigkeiten und Kenntnisse, die sie an der SDSU erworben hatten, um diese Forschung durchzuführen-Daten- und statistische Analyse, Codierungsfähigkeiten und Bioinformatikwissen.
"Wir wissen seit Jahrzehnten, dass die bakterielle Epigenetik die Expression bestimmter Gene beeinflussen kann, was zu einer Vielzahl von Phänotypen führen kann, selbst wenn sie identische Genotypen haben", sagte Conkle-Gutierrez. "Wir haben Beweise für dieses Phänomen im TB -Bakterium entdeckt."
Die Antibiotikaresistenz wird typischerweise durch genomische Mutationen verursacht, aber dieses Bakterium ist eines von mehreren, die alternative Mechanismen in der epigenetischen Domäne nutzen, um eine schnelle Anpassung zu ermöglichen.
"Wir fanden heraus, dass einige von ihnen Mutationen hatten, die zu einer variablen DNA -Methylierung führten, und diese Stämme hatten viel mehr Vielfalt in ihrem Epigenom und damit mehr Potenzial, medikamentenresistent zu sein", sagte Modlin.
Die Forscher fanden heraus, dass es keine festgelegten Muster gab und die Methylierung ziemlich zufällig war. Sie verwendeten fortschrittliche vergleichende genomische und epigenetische Techniken, um Variationen zwischen Zellen innerhalb einer Kolonie eines einzelnen Isolats von einem einzelnen Patienten zu identifizieren - einschließlich winziger Variationen, die dennoch die Genexpression beeinflussten. Sie konnten dies tun, weil sie, anstatt das Referenzgenom zu vermuten, eine gemeinsame Struktur aufweist, jedes Genom von Grund auf neu rekonstruiert und seine epigenetischen Signaturen analysierten.
Sie konzentrieren sich nun auf das Testen und Bestätigen der Schlüsselgene, die sie mit Methylierungssignaturen identifiziert haben. Es gibt mehr Arbeit zu erledigen, bevor ihre Entdeckung irgendwann für die Diagnose verwendet werden kann.
"Es gibt viel Widerstand in TB, die der aktuellen molekularen Diagnostik entgeht, und wir wissen nicht wirklich warum. Das ist problematisch", sagte Valafar. „Diese Studie bietet eine neue Domäne, neue Tools und einen neuen Ansatz zur Suche nach alternativen Mechanismen. Wir entfernen uns von der klassischen Sicht der molekularen Diagnostik und verwenden einen neuartigen, umfassenden Ansatz zur Analyse von Bakterien.“
Der derzeitige Standard für Pflegebehandlungen verwendet zwei Arten von Antibiotika - Bakteriostatik, die verhindern, dass Bakterien sich multiplizieren, sie aber nicht abtöten, und Bakterizide, die sie töten.
"Wir fanden eine neue Art der Variation und wenn wir diesen Diversifizierungsmechanismus hemmen können, können wir die kurzfristige epigenetische Resistenz hemmen und die Bakterien abtöten, bevor sich Mutationen im Genom entwickeln und langfristig, genetische Resistenz haben", sagte Modlin.
Auf diese Weise überleben einige Bakterienpopulationen die Behandlung und machen den Patienten wieder krank mit weitaus größerer Antibiotikaresistenz oder Hypervirulenz.
Referenz: „Treiber und Standorte der Vielfalt in den DNA -Adeninmethylomen von 93Mycobacterium tuberculosisKomplexe klinische Isolate “von Samuel J Modlin, Derek Conkle-Gutierrez, Calvin Kim, Scott N Mitchell, Christopher Morrissey, Brian C Weinrick, William R.ELIFE.
Zwei: 10.7554/Elife.58542
Die Journal -Redakteure und -rezensenten betrachten ihre Entdeckung als bedeutend und baten die Forscher, drei der Gene umzubenennen, für die sie neue Funktionen beschreiben - MAMC, MAMS, MAMS1. Der Artikel wurde auch auf dem Cover der vorgestelltELIFEMagazin.
Das Team von Valafar hat zwei provisorische Patente für ihre Entdeckung erhalten. Die Studie wurde vom Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten (NIAID) finanziert.
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