Eine vielversprechende neue Möglichkeit zur Behandlung einiger Krebsarten besteht darin, die eigenen T-Zellen des Patienten so zu programmieren, dass sie die Krebszellen zerstören. Dieser als CAR-T-Zelltherapie bezeichnete Ansatz wird heute zur Bekämpfung einiger Arten von Leukämie eingesetzt, hat jedoch bisher bei soliden Tumoren wie Lungen- oder Brusttumoren keine gute Wirkung gezeigt.
MITForscher haben nun einen Weg gefunden, diese Therapie so zu verstärken, dass sie als Waffe gegen nahezu jede Krebsart eingesetzt werden kann. Das Forschungsteam entwickelte einen Impfstoff, der die Antitumor-T-Zellpopulation dramatisch steigert und es den Zellen ermöglicht, energisch in solide Tumore einzudringen.
In einer Studie an Mäusen stellten die Forscher fest, dass sie bei 60 Prozent der Tiere, denen zusätzlich zur Auffrischungsimpfung eine T-Zelltherapie verabreicht wurde, solide Tumore vollständig beseitigen konnten. Gentechnisch veränderte T-Zellen allein hatten fast keine Wirkung.
„Durch die Zugabe des Impfstoffs kann eine CAR-T-Zellbehandlung, die keinen Einfluss auf das Überleben hatte, verstärkt werden, um bei mehr als der Hälfte der Tiere eine vollständige Reaktion zu erzielen“, sagt Darrell Irvine, Underwood-Prescott-Professor mit Berufungen in Bioingenieurwesen und Materialwissenschaft und -technik, stellvertretender Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT, Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard und leitender Autor der Studie.
Leyuan Ma, Postdoc am MIT, ist der Hauptautor der Studie, die in der Online-Ausgabe von Science vom 11. Juli erscheint.
Tumore im Visier
Bisher hat die FDA zwei Arten der CAR-T-Zelltherapie zugelassen, die beide zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden. In diesen Fällen werden aus dem Blut des Patienten entnommene T-Zellen so programmiert, dass sie auf ein Protein oder Antigen abzielen, das sich auf der Oberfläche von B-Zellen befindet. (Das „CAR“ in der CAR-T-Zelltherapie steht für „chimärer Antigenrezeptor“.)
Wissenschaftler glauben, dass ein Grund dafür, dass dieser Ansatz bei soliden Tumoren nicht gut funktioniert hat, darin besteht, dass Tumore normalerweise eine immunsuppressive Umgebung erzeugen, die die T-Zellen entwaffnet, bevor sie ihr Ziel erreichen können. Das MIT-Team beschloss, dieses Problem zu überwinden, indem es einen Impfstoff verabreichte, der in die Lymphknoten gelangt, in denen sich riesige Populationen von Immunzellen befinden, und dort die CAR-T-Zellen stimuliert.
„Unsere Hypothese war, dass, wenn man diese T-Zellen über ihren CAR-Rezeptor im Lymphknoten stimulieren würde, sie die richtigen Stimulierungssignale erhalten würden, um sie funktionsfähiger zu machen, so dass sie resistent gegen Abschalten wären und immer noch funktionieren würden, wenn sie in den Tumor gelangen“, sagt Irvine.
Um einen solchen Impfstoff zu entwickeln, nutzte das MIT-Team einen Trick, den es vor einigen Jahren entdeckt hatte. Sie fanden heraus, dass sie Impfstoffe effektiver an die Lymphknoten abgeben konnten, indem sie sie an ein Fettmolekül namens Lipidschwanz knüpften. Dieser Lipidschwanz bindet an Albumin, ein Protein, das im Blutkreislauf vorkommt, und ermöglicht es dem Impfstoff, direkt zu den Lymphknoten zu gelangen.
Zusätzlich zum Lipidschwanz enthält der Impfstoff ein Antigen, das die CAR-T-Zellen stimuliert, sobald sie die Lymphknoten erreichen. Bei diesem Antigen könnte es sich entweder um dasselbe Tumorantigen handeln, auf das die T-Zellen abzielen, oder um ein beliebiges, von den Forschern ausgewähltes Molekül. Im letzteren Fall müssen die CAR-T-Zellen so umgestaltet werden, dass sie sowohl durch das Tumorantigen als auch durch das beliebige Antigen aktiviert werden können.
In Tests an Mäusen zeigten die Forscher, dass jeder dieser Impfstoffe die T-Zell-Reaktion dramatisch verstärkte. Als Mäusen etwa 50.000 CAR-T-Zellen, aber kein Impfstoff verabreicht wurden, waren die CAR-T-Zellen im Blutkreislauf der Tiere nahezu nicht nachweisbar. Als der Auffrischungsimpfstoff dagegen am Tag nach der T-Zell-Infusion und noch einmal eine Woche später verabreicht wurde, vermehrten sich die CAR-T-Zellen, bis sie zwei Wochen nach der Behandlung 65 Prozent der gesamten T-Zellpopulation der Tiere ausmachten.
Dieser enorme Anstieg der CAR-T-Zellpopulation führte bei vielen Mäusen zur vollständigen Eliminierung von Glioblastom-, Brust- und Melanomtumoren. Ohne den Impfstoff verabreichte CAR-T-Zellen hatten keine Wirkung auf Tumore, während mit dem Impfstoff verabreichte CAR-T-Zellen bei 60 Prozent der Mäuse Tumore beseitigten.
Langzeitgedächtnis
Diese Technik verspricht auch, das Wiederauftreten von Tumoren zu verhindern, sagt Irvine. Ungefähr 75 Tage nach der ersten Behandlung injizierten die Forscher Tumorzellen, die mit denen identisch waren, die den ursprünglichen Tumor bildeten, und diese Zellen wurden vom Immunsystem beseitigt. Ungefähr 50 Tage später injizierten die Forscher leicht unterschiedliche Tumorzellen, die nicht das Antigen exprimierten, auf das die ursprünglichen CAR-T-Zellen abzielten; Die Mäuse konnten diese Tumorzellen auch eliminieren.
Dies deutet darauf hin, dass das Immunsystem, sobald die CAR-T-Zellen mit der Zerstörung von Tumoren beginnen, in der Lage ist, zusätzliche Tumorantigene zu erkennen und Populationen von „Gedächtnis“-T-Zellen zu erzeugen, die ebenfalls auf diese Proteine abzielen.
„Wenn wir die Tiere nehmen, die geheilt zu sein scheinen, und sie erneut mit Tumorzellen belasten, werden sie alle abstoßen“, sagt Irvine. „Das ist ein weiterer spannender Aspekt dieser Strategie. Um erfolgreich zu sein, müssen T-Zellen viele verschiedene Antigene angreifen, denn wenn Sie eine CAR-T-Zelle haben, die nur ein Antigen sieht, muss der Tumor nur dieses eine Antigen mutieren, um dem Immunangriff zu entgehen. Wenn die Therapie das Priming neuer T-Zellen induziert, wird dieser Fluchtmechanismus viel schwieriger.“
Während der Großteil der Studie an Mäusen durchgeführt wurde, zeigten die Forscher, dass mit CAR-Antigenen beschichtete menschliche Zellen auch menschliche CAR-T-Zellen stimulierten, was darauf hindeutet, dass der gleiche Ansatz bei menschlichen Patienten funktionieren könnte. Die Technologie wurde an ein Unternehmen namens Elicio Therapeutics lizenziert, das sie mit bereits in der Entwicklung befindlichen CAR-T-Zelltherapien testen möchte.
„Es gibt wirklich kein Hindernis, dies schon bald bei Patienten durchzuführen, denn wenn wir eine CAR-T-Zelle nehmen und einen beliebigen Peptidliganden dafür herstellen, müssen wir die CAR-T-Zellen nicht verändern“, sagt Irvine. „Ich hoffe, dass dies in den nächsten ein bis zwei Jahren auf die eine oder andere Weise an Patienten getestet werden kann.“
Die Forschung wurde gefördert durch dieNationale Gesundheitsinstitute, das Marble Center for Cancer Nanomedicine, Johnson and Johnson und das National Institute of General Medical Sciences.
Referenz: „Verbesserte CAR-T-Zellaktivität gegen solide Tumoren durch Impfstoffverstärkung durch den chimären Rezeptor“ von Leyuan Ma, Tanmay Dichwalkar, Jason YH Chang, Benjamin Cossette, Daniel Garafola, Angela Q. Zhang, Michael Fichter, Chensu Wang, Simon Liang, Murillo Silva, Sudha Kumari, Naveen K. Mehta, Wuhbet Abraham, Nikki Thai, Na Li, K. Dane Wittrup und Darrell J. Irvine;Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.aav8692
Verpassen Sie keinen Durchbruch:
Folgen Sie uns weiterUndGoogle News.
Eine vielversprechende neue Möglichkeit zur Behandlung einiger Krebsarten besteht darin, die eigenen T-Zellen des Patienten so zu programmieren, dass sie die Krebszellen zerstören. Dieser als CAR-T-Zelltherapie bezeichnete Ansatz wird heute zur Bekämpfung einiger Arten von Leukämie eingesetzt, hat jedoch bisher bei soliden Tumoren wie Lungen- oder Brusttumoren keine gute Wirkung gezeigt.
MITForscher haben nun einen Weg gefunden, diese Therapie so zu verstärken, dass sie als Waffe gegen nahezu jede Krebsart eingesetzt werden kann. Das Forschungsteam entwickelte einen Impfstoff, der die Antitumor-T-Zellpopulation dramatisch steigert und es den Zellen ermöglicht, energisch in solide Tumore einzudringen.
In einer Studie an Mäusen stellten die Forscher fest, dass sie bei 60 Prozent der Tiere, denen zusätzlich zur Auffrischungsimpfung eine T-Zelltherapie verabreicht wurde, solide Tumore vollständig beseitigen konnten. Gentechnisch veränderte T-Zellen allein hatten fast keine Wirkung.
„Durch die Zugabe des Impfstoffs kann eine CAR-T-Zellbehandlung, die keinen Einfluss auf das Überleben hatte, verstärkt werden, um bei mehr als der Hälfte der Tiere eine vollständige Reaktion zu erzielen“, sagt Darrell Irvine, Underwood-Prescott-Professor mit Berufungen in Bioingenieurwesen und Materialwissenschaft und -technik, stellvertretender Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT, Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard und leitender Autor der Studie.
Leyuan Ma, Postdoc am MIT, ist der Hauptautor der Studie, die in der Online-Ausgabe von Science vom 11. Juli erscheint.
Tumore im Visier
Bisher hat die FDA zwei Arten der CAR-T-Zelltherapie zugelassen, die beide zur Behandlung von Leukämie eingesetzt werden. In diesen Fällen werden aus dem Blut des Patienten entnommene T-Zellen so programmiert, dass sie auf ein Protein oder Antigen abzielen, das sich auf der Oberfläche von B-Zellen befindet. (Das „CAR“ in der CAR-T-Zelltherapie steht für „chimärer Antigenrezeptor“.)
Wissenschaftler glauben, dass ein Grund dafür, dass dieser Ansatz bei soliden Tumoren nicht gut funktioniert hat, darin besteht, dass Tumore normalerweise eine immunsuppressive Umgebung erzeugen, die die T-Zellen entwaffnet, bevor sie ihr Ziel erreichen können. Das MIT-Team beschloss, dieses Problem zu überwinden, indem es einen Impfstoff verabreichte, der in die Lymphknoten gelangt, in denen sich riesige Populationen von Immunzellen befinden, und dort die CAR-T-Zellen stimuliert.
„Unsere Hypothese war, dass, wenn man diese T-Zellen über ihren CAR-Rezeptor im Lymphknoten stimulieren würde, sie die richtigen Stimulierungssignale erhalten würden, um sie funktionsfähiger zu machen, so dass sie resistent gegen Abschalten wären und immer noch funktionieren würden, wenn sie in den Tumor gelangen“, sagt Irvine.
Um einen solchen Impfstoff zu entwickeln, nutzte das MIT-Team einen Trick, den es vor einigen Jahren entdeckt hatte. Sie fanden heraus, dass sie Impfstoffe effektiver an die Lymphknoten abgeben konnten, indem sie sie an ein Fettmolekül namens Lipidschwanz knüpften. Dieser Lipidschwanz bindet an Albumin, ein Protein, das im Blutkreislauf vorkommt, und ermöglicht es dem Impfstoff, direkt zu den Lymphknoten zu gelangen.
Zusätzlich zum Lipidschwanz enthält der Impfstoff ein Antigen, das die CAR-T-Zellen stimuliert, sobald sie die Lymphknoten erreichen. Bei diesem Antigen könnte es sich entweder um dasselbe Tumorantigen handeln, auf das die T-Zellen abzielen, oder um ein beliebiges, von den Forschern ausgewähltes Molekül. Im letzteren Fall müssen die CAR-T-Zellen so umgestaltet werden, dass sie sowohl durch das Tumorantigen als auch durch das beliebige Antigen aktiviert werden können.
In Tests an Mäusen zeigten die Forscher, dass jeder dieser Impfstoffe die T-Zell-Reaktion dramatisch verstärkte. Als Mäusen etwa 50.000 CAR-T-Zellen, aber kein Impfstoff verabreicht wurden, waren die CAR-T-Zellen im Blutkreislauf der Tiere nahezu nicht nachweisbar. Als der Auffrischungsimpfstoff dagegen am Tag nach der T-Zell-Infusion und noch einmal eine Woche später verabreicht wurde, vermehrten sich die CAR-T-Zellen, bis sie zwei Wochen nach der Behandlung 65 Prozent der gesamten T-Zellpopulation der Tiere ausmachten.
Dieser enorme Anstieg der CAR-T-Zellpopulation führte bei vielen Mäusen zur vollständigen Eliminierung von Glioblastom-, Brust- und Melanomtumoren. Ohne den Impfstoff verabreichte CAR-T-Zellen hatten keine Wirkung auf Tumore, während mit dem Impfstoff verabreichte CAR-T-Zellen bei 60 Prozent der Mäuse Tumore beseitigten.
Langzeitgedächtnis
Diese Technik verspricht auch, das Wiederauftreten von Tumoren zu verhindern, sagt Irvine. Ungefähr 75 Tage nach der ersten Behandlung injizierten die Forscher Tumorzellen, die mit denen identisch waren, die den ursprünglichen Tumor bildeten, und diese Zellen wurden vom Immunsystem beseitigt. Ungefähr 50 Tage später injizierten die Forscher leicht unterschiedliche Tumorzellen, die nicht das Antigen exprimierten, auf das die ursprünglichen CAR-T-Zellen abzielten; Die Mäuse konnten diese Tumorzellen auch eliminieren.
Dies deutet darauf hin, dass das Immunsystem, sobald die CAR-T-Zellen mit der Zerstörung von Tumoren beginnen, in der Lage ist, zusätzliche Tumorantigene zu erkennen und Populationen von „Gedächtnis“-T-Zellen zu erzeugen, die ebenfalls auf diese Proteine abzielen.
„Wenn wir die Tiere nehmen, die geheilt zu sein scheinen, und sie erneut mit Tumorzellen belasten, werden sie alle abstoßen“, sagt Irvine. „Das ist ein weiterer spannender Aspekt dieser Strategie. Um erfolgreich zu sein, müssen T-Zellen viele verschiedene Antigene angreifen, denn wenn Sie eine CAR-T-Zelle haben, die nur ein Antigen sieht, muss der Tumor nur dieses eine Antigen mutieren, um dem Immunangriff zu entgehen. Wenn die Therapie das Priming neuer T-Zellen induziert, wird dieser Fluchtmechanismus viel schwieriger.“
Während der Großteil der Studie an Mäusen durchgeführt wurde, zeigten die Forscher, dass mit CAR-Antigenen beschichtete menschliche Zellen auch menschliche CAR-T-Zellen stimulierten, was darauf hindeutet, dass der gleiche Ansatz bei menschlichen Patienten funktionieren könnte. Die Technologie wurde an ein Unternehmen namens Elicio Therapeutics lizenziert, das sie mit bereits in der Entwicklung befindlichen CAR-T-Zelltherapien testen möchte.
„Es gibt wirklich kein Hindernis, dies schon bald bei Patienten durchzuführen, denn wenn wir eine CAR-T-Zelle nehmen und einen beliebigen Peptidliganden dafür herstellen, müssen wir die CAR-T-Zellen nicht verändern“, sagt Irvine. „Ich hoffe, dass dies in den nächsten ein bis zwei Jahren auf die eine oder andere Weise an Patienten getestet werden kann.“
Die Forschung wurde gefördert durch dieNationale Gesundheitsinstitute, das Marble Center for Cancer Nanomedicine, Johnson and Johnson und das National Institute of General Medical Sciences.
Referenz: „Verbesserte CAR-T-Zellaktivität gegen solide Tumoren durch Impfstoffverstärkung durch den chimären Rezeptor“ von Leyuan Ma, Tanmay Dichwalkar, Jason YH Chang, Benjamin Cossette, Daniel Garafola, Angela Q. Zhang, Michael Fichter, Chensu Wang, Simon Liang, Murillo Silva, Sudha Kumari, Naveen K. Mehta, Wuhbet Abraham, Nikki Thai, Na Li, K. Dane Wittrup und Darrell J. Irvine;Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.aav8692
Verpassen Sie keinen Durchbruch:
Folgen Sie uns weiterUndGoogle News.
