Forscher haben einen neuen Mechanismus entdeckt, durch den die Huntington-Krankheit zum Absterben von Neuronen führt.
Sie fanden heraus, dass toxische Proteinaggregate eines mutierten Huntingtin-Proteins die Kernhülle schädigen können, was zu …DNASchäden und Fehlregulation von Genen in Neuronen. Dieser Durchbruch könnte ähnliche Mechanismen mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung bringen, was auf einen gemeinsamen Weg für neuronale Schäden hindeutet und potenzielle neue Angriffspunkte für therapeutische Interventionen bietet.
Toxische Proteinaggregate bei der Huntington-Krankheit
Wissenschaftler der Universität Utrecht in den Niederlanden haben einen neuen Weg identifiziert, wie die mit der Huntington-Krankheit verbundenen toxischen Proteinaggregate Nervenzellen schädigen und zum Absterben dieser Zellen führen können. Die Studie wird heute (16. August) im veröffentlichtZeitschrift für Zellbiologie(JCB), legt nahe, dass die Aggregate Löcher in die Membran bohren können, die den Zellkern vom Rest der Zelle trennt, wodurch die DNA im Zellkern beschädigt und die Aktivität neuronaler Gene verändert wird.
Die Huntington-Krankheit ist eine verheerende neurogenerative Störung, die durch eine Mutation in der Huntington-Krankheit verursacht wirdHTTGen, das dazu führt, dass Zellen ungewöhnlich große Versionen des Huntingtin-Proteins produzieren. Diese expandierten Huntingtin-Proteine aggregieren in Zellen und schädigen sie auf verschiedene Weise. Wie genau dies zum Absterben von Nervenzellen führt, bleibt jedoch ungewiss.
Neue Erkenntnisse über neuronale Schäden
Unter der Leitung des Doktoranden Giel Korsten aus der Gruppe von Lukas Kapitein entdeckten die Forscher eine wichtige neue Art und Weise, wie Huntingtin-Aggregate Zellen schädigen, als sie Neuronen untersuchten, die die erweiterte Version des Proteins exprimieren. Die Forscher fanden heraus, dass viele der Nervenzellen Brüche in der Membran aufwiesen, die den Zellkern vom Rest der Zelle trennt. Diese als Kernhülle bekannte Barriere schützt und reguliert die Chromosomen im Kern und ermöglicht es ihnen, Gene nach Bedarf ein- und auszuschalten.
Kapitein und Kollegen fanden heraus, dass Huntingtin-Aggregate im Zellkern das Proteingeflecht stören, das der Kernhülle zugrunde liegt und diese stärkt, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines Bruchs der Membran steigt. Mithilfe einer speziellen Technik namens Expansionsmikroskopie zur detaillierten Visualisierung der Kernaggregate konnten die Forscher feststellen, dass winzige Fibrillen aus den Aggregaten herausragen und durch das Netzwerk unter der Kernhülle ragen. Die Aggregate könnten auch die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, die Hülle wieder zu verschließen, sobald sie zerbrochen ist, fanden die Forscher heraus.
Auswirkungen von Kernhüllenbrüchen
„Wir haben herausgefunden, dass die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Aggregate Risse in der Kernhülle hervorrufen, die ihre Barrierefunktion beeinträchtigen“, sagt Kapitein.
Im Laufe der Zeit führen diese Störungen in der Kernhülle wahrscheinlich zu einer Schädigung der DNA der Nervenzelle und einer Fehlregulation neuronaler Gene, zellulären Defekten, die zuvor mit der Pathologie der Huntington-Krankheit in Verbindung gebracht wurden.
Breitere Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen
Kapitein weist darauf hin, dass mehrere andere neurogenerative Erkrankungen, darunter bestimmte Arten der amyotrophen Lateralsklerose und die frontotemporale Demenz, mit der Bildung von Proteinaggregaten im Zellkern verbunden sind. „Wir spekulieren, dass durch Kernaggregate verursachte Brüche in der Kernhülle eine häufige Ursache für Neurodegeneration darstellen, die eine Kaskade deregulierter Prozesse auslöst, die im neuronalen Tod und Neuroinflammation gipfeln“, sagt Kapitein.
Referenz: „Nukleare Polyglotamin-Aggregate decken die Kernhülle der Kernhülle ab und verbergen ihre Reparatur“ von Gelel Osing, Robin A. Pella, Grotheng, Harm H. C. C. C. Kapietic, 16. August, 16. August 2024,Zeitschrift für Zellbiologie.
DOI: 10.1083/jcb.202307142
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