Ein neues Molekül, das von Forschern der Bar-Ilan University entwickelt wurdeAlzheimerin seinen frühesten vor-symptomatischen Stadien und zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit.
Laut Alzheimer INTERNATIONAL lebten weltweit mehr als 55 Millionen Menschen im Jahr 2020 mit Alzheimer -Krankheit. Diese Zahl wird voraussichtlich alle 20 Jahre fast verdoppeln und im Jahr 2030 im Jahr 2050 78 Millionen und 139 Millionen erreicht. Im Jahr 2021 schätzte der Global Status -Bericht die jährlichen weltweiten Kosten für Demenz auf über 1,3 Billionen US -Dollar und erwartete bis 2030 auf 2,8 Billionen US -Dollar.
Bisher sind die meisten Medikamente, die zur Behandlung von Alzheimer entwickelt wurden, gescheitert, vor allem, weil sie auf die falschen Biomarker und Personen zielen, die bereits Anzeichen der Krankheit aufweisen. Sobald die Symptome auftreten, sind jedoch viele Gehirnzellen, die für das Gedächtnis und die Wahrnehmung verantwortlich sind, wahrscheinlich bereits beschädigt und über die Reparatur hinaus.
Innovative Theranostika zur Früherkennung und Behandlung
Professor Shai Rahimipour in der Chemieabteilung beiIn Israel hat sich ein anderer Ansatz unter Verwendung der Theranostik eingesetzt, um die frühesten, präsymptomatischen Anzeichen einer Alzheimer-Krankheit zu bestimmen und zu behandeln. Der bahnbrechende Ansatz von Rahimipours ist vielversprechend, um das Fortschreiten der Krankheit vor dem Einsetzen irreversibler Hirnzellschäden zu stoppen, und hat in der wissenschaftlichen Welt erhebliche Aufmerksamkeit auf sich gezogen.
Bei der Alzheimer -Krankheit wird ein kleines Protein, das als Amyloid -Beta -Fehlfalt bekannt ist, zu Zwischenprodukten, die in größere makromolekulare Strukturen aggregieren, die als Fibrillen und Plaques bekannt sind.
Da Plaques unter einem Mikroskop sichtbar sind, glaubten Wissenschaftler lange, dass sie für die Beschädigung von Neuronen in der Alzheimer -Krankheit -Ätiologie verantwortlich sind. Viele klinische Studien und Milliarden von Dollar wurden über mehr als ein Vierteljahrhundert investiert, um Moleküle und Antikörper zu erzeugen, die die Bildung von Fibrillen und Plaques abzielen. Solche Behandlungen erwiesen sich als erfolglos und verursachten unerträglichen Nebenwirkungen. Im Laufe der Zeit wurden Fibrillen und Plaques selbst als nicht toxisch eingestuft, und stattdessen werden frühere lösliche Zwischenprodukte, die als Oligomere bekannt sind, als die Schuldigen in dieser heimtückischen Krankheit angesehen.
Jüngste klinische Studien unter Verwendung von Antikörpern gegen Target -Oligomere haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, und die Biogen/Essai -Antikörper Aducanumab und Lecanemab haben die Genehmigung der US -amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) erhalten. Kontroversen über die Wirksamkeit und bemerkenswerte Nebenwirkungen wie Mikrohämorrhagen und Schwellungen im Gehirn unterstreichen die Notwendigkeit einer besseren Therapie und Werkzeuge für die Erkennung von Alzheimer -Krankheiten zur Verbesserung des Versorgungsstandards. Darüber hinaus erreichen die meisten Antikörper das Gehirn nicht ausreichend, da die Blut-Hirn-Barriere die Durchdringung von Proteinen und Antikörpern begrenzt.
Zyklische Peptide: Eine neue Grenze in der Alzheimer -Therapie
Rahimipour und sein Team haben diese Barrieren überwunden, indem sie kleine abiotische und drogenbare cyclische Peptide entwickelt haben, die sich bei Tiermodellen bei der Diagnose eines frühen prä-symptomatischen Stadiums von Alzheimer und der Behandlung der Krankheit als wirksam erwiesen haben, indem sie auf Oligomere abzielen. Wenn diese Moleküle in einem Reagenzglas mit dem kleinen Protein -Amyloid -Beta kombiniert wurden, wurde die Erzeugung von Oligomeren vollständig blockiert, und es trat keine nachfolgende Aggregation auf.
In der nächsten Phase inkubierten die Forscher menschliche Neuronen mit den giftigen Oligomeren und den zyklischen Peptiden. Die meisten Neuronen blieben am Leben, aber diejenigen in der Kontrollgruppe, die ohne zyklische Peptide den Oligomeren ausgesetzt waren, wurden stark beschädigt und starben.
Als nächstes testeten sie die Wirksamkeit der cyclischen Peptide in transgenenC. ElegansWürmer, die Symptome wie die bei Alzheimer -Krankheit entwickeln. Die Forscher beobachteten, dass die Fütterung der Würmer mit den zyklischen Peptiden das Überleben der Würmer dramatisch erweiterte und das Erscheinungsbild der Krankheit aufschaffte, indem die Bildung früher giftiger Oligomere verhindert wurde, was darauf hindeutet, dass der Aggregationsprozess in den sehr frühen Stadien der Krankheit gestoppt werden kann, selbst bevor Oligomere gebildet werden.
Die Forscher untersuchten dann transgene Mäuse unter Verwendung einer radioaktiven Version der cyclischen Peptide, um eine präsymptomatische Diagnose durch Positronenemissionstomographie (PET) zu erhalten, eine Technik, die üblicherweise in Krankenhäusern verwendet wird. Sehr zu ihrer Freude, das Molekül, das zum ersten Mal früher Amyloid-Beta-Oligomere im Thalamus (die motorische und sensorische Signale an den Hirnrinde weiterleitete) von präsymptomatischen Mäusen vor ihrer Ausbreitung auf andere Gehirnteile nachgewiesen wurde. Das heißt, sie haben den Beginn der Krankheit erfolgreich festgelegtvorDie Bildung von Amyloidfibrillen und Plaques und vor dem Auftreten von Symptomen einer Alzheimer -Krankheit!
Vielversprechende Ergebnisse zur Verhinderung der Alzheimer -Fortschritte
Als nächstes wurden die transgenen Mäuse im präsymptomatischen Stadium mit den zyklischen Peptiden behandelt und im Laufe der Zeit für Gedächtnisfunktionen und die Menge an Amyloid-Beta-Oligomeren im Gehirn beobachtet. Durch die molekulare Bildgebung stellten die Forscher fest, dass die Mäuse keine wesentlichen Mengen an Oligomeren erzeugten und folglich kein Anzeichen von Alzheimer entwickelten.
„In diesen Tiermodellen haben wir die Krankheit in ihren frühen Stadien in der Tat gestoppt, noch bevor Oligomere gebildet werden. Ein großer Vorteil unserer synthetischen Moleküle im Gegensatz zu natürlichen Antikörpern ist, dass sie nicht immunogen sind, und sie bleiben viel länger im Körper, sodass wahrscheinlich weniger Injektionen oder Anwendungen erforderlich sind“, sagt Prof. Rahimipour. „Unser sorgfältiges Regime der Experimente hat keine Anzeichen von Toxizität gezeigt, und im Gegensatz zu Antikörpern überqueren die Moleküle die Blut-Hirn-Barriere sehr gut“, fügt er hinzu.
Die Forschung von Prof. Rahimipours wurde kürzlich im Journal veröffentlichtVerfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenin Zusammenarbeit mit Kollegen der Université de Sherbrooke und der Université de Montréal in Kanada. Er arbeitet jetzt an der Entwicklung eines geeigneten Arzneimittels für vorklinische und klinische Studien.
Hadns 100er "von Marahi Habashi, Suresheve Vutla, Kultur S. Chauapta, Pradeps S. Chauan, Pradeps S. Chauan, Samuan-Ait Monnonque Perrosty-Perreaut, Ramaktaiah Okon, Jordan H. Chill, Wililam D. Lubell und SHIAMIPIPIPIPUR, 28. November 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022, 2022,,, 28. November 2022, 2022,,, 2022, 2022, 2022,, 2022, 28 November 2022,,Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Doi: 10.1073/pnas.2210766119
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